1-
Edmar Zanoteli, 2- Ana Beatriz
Alvarêz Peres, 3- Acary Souza Bulle Oliveira, 4- Alberto Alain Gabbai.
Trabalho realizado na Universidade Federal de São
Paulo - Escola Paulista de Medicina - UNIFESP-EPM.
1 -
Professor Adjunto Substituto, Disciplina de Neurologia, UNIFESP
2 -
Doutora em Medicina, Centro de Genética Médica, Departamento de Morfologia,
UNIFESP
3 -
Doutor em Neurologia, Chefe do Setor de Investigação em Doenças
Neuromusculares, Disciplina de Neurologia, UNIFESP
4 -
Professor Titular, Chefe da Disciplina de Neurologia da UNIFESP
RESUMO:
As
motoneuronopatias correspondem a um grupo amplo de doenças caracterizadas pelo
comprometimento dos neurônios motores superior, inferior ou ambos. Na criança a
forma mais comum de motoneuronopatia é a amiotrofia espinhal progressiva,
associada com mutações no gene SMN (sobrevida do neurônio motor) em mais de 90%
dos casos. No adulto (doenças do neurônio motor), apenas uma percentagem menor
que 15% dos casos correspondem a formas familiares. Neste grupo a forma mais
comum está associada com mutações no gene da enzima superóxido dismutase (SOD1).
No entanto, novos locus genéticos vêm sendo freqüentemente descritos nas formas
de doença do neurônio motor do adulto. O objetivo deste trabalho é o de
apresentar uma revisão da literatura dos conhecimentos atuais quanto aos
aspectos genéticos das motoneuronopatias.
Doenças
do neurônio motor, Esclerose lateral amiotrófica, amiotrofia espinhal
progressiva, Aspectos genéticos.
INTRODUÇÃO
Motoneuronopatia
é um termo genérico utilizado para incluir um grupo de doenças degenerativas caracterizadas
pelo comprometimento primariamente do corpo celular do motoneurônio (neurônios
motores corticais, do tronco cerebral e espinhais (segundo neurônio)). Na
infância a principal forma de motoneuronopatia é a amiotrofia espinhal
progressiva (AEP), uma doença de herança autossômica recessiva com grande
variabilidade quanto a época de início e gravidade do comprometimento motor.
A
poliomielite se caracteriza por paralisia flácida assimétrica dos membros
decorrente de processo
infeccioso
viral acometendo as células do corno anterior da medula espinhal. Devido a
vacinação em massa da população contra o poliovírus, casos novos da doença não
têm sido registrados. No entanto, na vida adulta alguns pacientes com seqüela
de poliomielite desenvolvem uma piora lentamente progressiva do quadro motor
caracterizando a síndrome pós-pólio.
As quatro
principais síndromes clínicas de início na vida adulta incluídas dentro das
motoneuronopatias,
também
conhecidas como doenças do neurônio motor (DNM), são: atrofia muscular
progressiva (AMP), esclerose lateral primária (ELP), paralisia bulbar
progressiva (PBP) e esclerose lateral amiotrófica (ELA). A denominação ELP é
utilizada naqueles casos em que houver acometimento puro do neurônio motor
superior (NMS). O termo AMP é empregado quando houver envolvimento isolado do neurônio
motor inferior (NMI). O envolvimento combinado de lesão do NMS e NMI
caracteriza o quadro de ELA. O termo PBP é empregado quando ocorre acometimento
isolado ou predominante dos neurônios motores bulbares. No entanto, há muita
discussão na literatura se estas síndromes devam ser consideradas entidades isoladas
ou se estariam inseridas no contexto da ELA, correspondendo apenas fases ou
manifestações clínicas distintas da mesma doença.
.
A AMP é
um tipo de DNM que se caracteriza pelo acometimento puro do NMI, com ou sem
manifestação
de
fraqueza da musculatura bulbar. Representa cerca de 5 a 20% dos casos de DNM.
Manifesta-se clinicamente com fraqueza
muscular, hipotonia, atrofia e fasciculações, geralmente de início assimétrico
e nos membros superiores e posteriormente envolvendo os membros inferiores e os
músculos bulbares. Em geral, os homens são mais afetados que as mulheres e o
início das manifestações ocorre mais precocemente que na ELA.
.
O
principal diagnóstico diferencial deve ser feito com neuropatia motora pura com
bloqueio de condução, já que ambas podem ocasionar um quadro clínico bastante semelhante,
principalmente no início da evolução da doença.
Anticorpos contra o gangliosídeo GM1 são encontrados em torno de 22 a 84 % dos
pacientes com neuropatia motora multifocal.
Confusões
podem ainda se estabelecer entre os nomes AMP e AEP, sendo que, o quadro
clínico, a faixa etária de acometimento, o prognóstico e o caráter hereditário
da AEP são quase sempre suficientes para diferenciá-las. A ELP caracteriza-se
por um curso lentamente progressivo de quadriparesia espástica, reflexos tendíneos
profundos exaltados, sinal de Babinski bilateral, disartria espástica e
labilidade emocional (quadro pseudobulbar).
A distribuição da fraqueza tende a ser simétrica,
com o estágio final marcado por espasticidade difusa. A ELP apresenta um quadro
clínico mais insidioso que o da ELA, de início em geral na quinta década de
vida, e também um curso mais longo, maior que 3 anos.
Seguimento
de longo prazo de alguns desses casos tem sugerido que sinais de
comprometimento do NMI tendem a surgir nos estágios mais avançados da doença.
A ELP, como
entidade nosológica distinta, permanece controversa, de um lado podendo fazer
parte do contexto da paraparesia espástica hereditária e por outro da ELA. A
PBP caracteriza-se por comprometimento predominante
da musculatura de inervação bulbar com ou sem envolvimento do NMS. Disartria e
disfagia são os sintomas predominantes, acompanhando-se de fraqueza, atrofia e
fasciculações de língua.
Associadamente,
sinais de comprometimento do NMS ou labilidade emocional podem ser observados.
A ELA se
caracteriza pela presença de sinais e sintomas tanto de comprometimento do NMS (espasticidade
e hiperreflexia) quanto do NMI (hipotonia, arreflexia, atrofia muscular e
fasciculações). É a forma mais comum de DNM de início na vida adulta e, por
isso, freqüentemente, o termo ELA é utilizado indistintamente para as outras
formas de DNM de início na vida adulta.
A doença
afeta preferencialmente pacientes do sexo masculino e, em geral, após os 40
anos de idade.
Apresenta
um curso progressivo, com o óbito ocorrendo, em geral, 2 a 5 anos após o início
da doença. A
insuficiência
respiratória com ou sem pneumonia é a principal causa de óbito, em geral
associada a disfagia com broncoaspiração. Os sinais clínicos mais proeminentes
são fraqueza, atrofia e fasciculações nos membros, de início assimétrico.
Posteriormente a musculatura bulbar e respiratória são também afetadas.
Os
pacientes não apresentam comprometimento sensitivo, autonômico ou visual. Os
nervos que controlam os movimentos oculares, e os segmentos sacros inferiores
da medula espinhal, que controlam os esfíncteres, não são afetados. As funções
corticais superiores, como inteligência e memória, não são
comprometidas.
Os pacientes podem apresentar labilidade emocional e depressão. De acordo com
os critérios de “El Escorial” revisados em 2000, existem vários tipos clínicos
de ELA e síndromes relacionadas à ELA que devem ser reconhecidas: A) ELA
esporádica, que ocorre isoladamente; B) ELA familiar, em alguns casos associada
com mutações no gene da enzima superóxido dismutase (SOD1) e deficiência de
hexosaminidase A/B; C) síndrome ELA “plus”, na qual a ELA está associada com
manifestações clínicas de outras doenças neurológicas (forma de Guam, sinais
extrapiramidais, degeneração cerebelar, demência, envolvimento do sistema
nervoso autônomo e anormalidades sensitivas e dos movimentos oculares); D) ELA
com anormalidades laboratoriais de significado incerto, nas quais incluem-se as
gamopatias monoclonais, autoanticorpos (GM1), endocrinopatias, linfoma,
infecções (HIV-1, HTVL-1, varicela zoster, brucelose, borreliose, sífilis),
toxinas exógenas (chumbo, mercúrio, alumínio); e E) síndromes que mimetizam a
ELA, tais como a síndrome pós-pólio e as neuropatias motoras multifocais com ou
sem bloqueio de condução.
Etiologia da ELA
Vários
fatores têm sido implicados na patogênese da doença, tais como a deficiência de
fatores tróficos, os defeitos no transporte axonal, disfunção dos receptores androgênicos,
infecções virais, autoimunidade, fatores tóxicos exógenos, excitotoxocidade
endógena, mutações genéticas e anormalidades das mitocôndrias.
Com exceção
dos casos familiares, nenhum destes fatores foi identificado como sendo
isoladamente a causa da doença. As neurotrofinas têm influência no
desenvolvimento e sobrevida dos neurônios, além de exercerem papel protetor e
restaurador das funções neuronais.
Os mais implicados
são: fator neurotrófico ciliar (CNTF), fator neurotrófico derivado do cérebro
(BDNF), neurotrofinas 3 (NT-3) e 4 (NT-4), fator neurotrófico derivado da glia
(GDNF) e fator de crescimento tipo insulina (IGF-1). Muitas destas neurotrofinas
funcionariam como potentes protetores neuronais contra o glutamato. .
As
proteínas neurofilamentares (NF) são importantes no transporte axonal e na determinação
da forma celular e do calibre dos axônios. O acúmulo de proteínas NF no axônio
levaria a alteração na densidade dos elementos do citoesqueleto axonal,
provocando edema e morte neuronal. Estas anormalidades poderiam ser a causa ou conseqüência
da degeneração neuronal.
Títulos elevados
de anticorpos antigangliosídeos (GM1), anti-asialo-gangliosídeos (AGM1) e
anti-sulfatídeos têm sido encontrados no soro e no líquido cefalorraqueano de pacientes
com ELA, numa freqüência maior do que em indivíduos normais e com outras DNM,
sugerindo que em alguns casos de ELA um mecanismo autoimune poderia estar
contribuindo para a lesão do motoneurônio.
A incidência elevada do complexo ELA/Parkinson/demência
na população da ilha de Guam tem sido associada a ingestão de produtos
provenientes de palmeira, que contém uma substância chamada de B-N- metilamino-L-alanina
(BMAA) neurotoxina exógena. .
Defeitos
na recaptação do glutamato extracelular ou aumento na sua liberação nos terminais
nervosos levam a um acúmulo desse neurotransmissor na fenda sináptica, causando
aumento na transmissão excitatória nos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA),
facilitando a entrada excessiva de cálcio nas células e por conseguinte de dano
celular.
A perda
da função dos transportadores de glutamato sódio-dependente produz níveis
elevados
de
glutamato extracelular. Diferentes tipos de transportadores de glutamato,
especialmente os
aminoácidos
excitatórios-transportadores 1 e 2 (AAET 1 e 2), têm sido estudados na ELA.
O cálcio
intracelular, em quantidade excessiva, leva a ativação de enzimas lisossomais
que causam danos à célula e, uma vez no interior da mitocôndria, desencadeiam o
desacoplamento da síntese de ATP da oxidação respiratória. Com a mitocôndria
inativa, a produção de ATP é reduzida. A redução de ATP resulta na diminuição
da atividade das enzimas Ca2+ - ATPases, as quais provocam o aumento do cálcio
intracelular, resultando num ciclo vicioso e gerando morte celular.
ELA familiar
Em torno
de 5 a 10% dos casos de ELA são familiares.A idade de início tende a ser 10 a
15 anos mais cedo do que para a ELA esporádica, podendo ainda apresentar um
início juvenil ou adulto jovem. A sobrevida tende a ser menor que nos casos de
ELA esporádica.
Aproximadamente
10% dos casos familiares são causados por mutações no gene da enzima da cobre/
zinco
superóxido dismutase (SOD1) no cromossomo 21.
Normalmente,
a SOD1 realiza a dismutação do radical livre superóxido (O) em água oxigenada
(H2O2) e oxigênio molecular (O2). Acredita-se que a diminuição da atividade da
SOD leva ao acúmulo do íon superóxido, que liga-se então ao óxido nítrico (NO)
para formar os radicais livres peroxidonitrila (ONOO) e hidroxila (OH). O
acúmulo de radicais livres é altamente lesivo para a célula, pois provoca
peroxidação das membranas e modificação de proteínas (nitritação aberrante dos
resíduos de tirosina), culminando com a morte do motoneurônio.
Já foram descritas mais de 90 mutações
dispersas pelos 5 exons do gene SOD1, na grande maioria dos casos com herança
autossômica dominante .
A substituição da valina pela alanina na
posição 4 (A4V) é a mutação mais freqüente (50% dos casos) e correlaciona-se
com uma sobrevida menor que nas outras formas familiares.
Ao
contrário, a presença das mutações G37R, G41D e G93C prediz uma sobrevida mais
longa.
A
presença dasmutações G37R ou L38V correlaciona-se com um início mais precoce do
quadro. Giess et al (2002) mostraram que em pacientes com ELA familiar
decorrentes de mutações no gene (SOD1)
e também
em casos esporádicos de ELA o gene do fator neurotrófico ciliar (CNTF) teria um
efeito modificador, levando a um início mais precoce da doença Hentati et al (1998)
mapearam um outro “locus” no cromossomo 15 (15q15.1-q21.1) em pacientes com ELA
de herança autossômica recessiva e com início mais precoce (ELA tipo 5). Chance
et al (1998) analisaram uma grande família com quadro clínico de ELA com início
juvenil (segunda década), de evolução lentamente progressiva, e de herança autossômica
dominante, e mapearam o gene no cromossomo 9 (9q34) (ELA tipo 4).
Yang et
al (2001) e Hadano et al (2001) identificaram mutações no gene de uma proteína
denominada “alsin” em raros casos de ELA juvenil de herança autossômica recessiva
(ELA tipo 2). Mutações no gene “alsin” também foram descritas em pacientes com
ELP de início juvenil.
Eymard-Pierre
et al (2002) descreveram mutações no gene “alsin” em várias famílias com uma
forma grave de paraparesia espástica de início juvenil. Assim, mutações no gene
“alsin” seriam responsáveis em alguns casos familiares pela degeneração dos
neurônios motores superiores, de início na infância (paraparesia espástica hereditária)
ou juvenil (ELP), com ou sem envolvimento dos neurônios motores inferiores (ELA
juvenil).
Mais
recentemente, em uma grande família europeia com ELA, de herança autossômica
dominante, e de início na vida adulta, Hand et al (2002) identificaram um novo “locus”
no cromossomo 18 (18q21) (ELA tipo 3).
Atrofia
muscular espinhal (AEP) A AEP é uma doença genética de início na infância que
afeta o corpo do neurônio motor no corno anterior da medula espinhal,
ocasionando hipotonia e fraqueza musculares difusas simétricas de predomínio
nas porções proximais dos membros e arreflexia tendínea profunda.
Conforme
a época do início da doença e a gravidade do comprometimento motor, a AEP tem
sido
dividida
em três formas: O tipo I (doença de Werdnig-Hoffmann, ou forma grave) é
caracterizado por um início precoce, antes dos 6 meses de vida, e grave comprometimento
motor e respiratório. As crianças não chegam a sentar sem apoio e mais de 90%
delas não sobrevivem após os 2 anos de idade. O tipo II (forma intermediária)
apresenta um início antes dos 18 meses de vida; as crianças são capazes de
sentar sem apoio, porém não chegam a deambular. O tipo III (doença de Kugelberg-Welander,
ou forma leve) possui um quadro clínico mais brando, com início após os 2 anos
de vida, caracterizado por fraqueza e atrofia musculares das cinturas; os
pacientes, em geral, apresentam algum período de deambulação.
Em 1995,
dois genes candidatos para a AEP foram identificados no cromossomo 5: SMN (sobrevida
do neurônio motor) e NAIP (proteína inibidora da apoptose neuronal). Nesta
região existem duas cópias homólogas do gene SMN (uma
cópia telomérica e outra centromérica). A cópia telomérica, também chamada de SMN1 difere
da cópia centromérica (SMN2) por apenas 5 pares de base, sendo duas nos exons 7
e 8. Acima de 90% dos pacientes com quadro clínico de AEP são causados por deleção
homozigótica do gene SMN1..
Embora as
duas cópias do gene sejam transcritas, apenas a cópia telomérica teria
importância funcional,
pois é a
cópia que se encontra ausente nos casos de AEP.
Além do mais, em torno de 4 % dos indivíduos normais
apresentam deleção homozigótica dos exons 7
e 8 da
cópia centromérica do gene SMN. Em um dos maiores centros de reabilitação do
Brasil, analisando pacientes com AEP
tipos 2 e 3 encontramos deleção do gene SMN1 em 87% dos casos.
Vários
estudos têm mostrado que o número de cópias do gene SMN2 é maior nos pacientes
com AEP tipos II e III do que no tipo I, devido a conversão do gene SMN1 em SMN2.
O maior número de cópias do gene SMN2 produziria
um fenótipo mais brando, já que o SMN2 seria
capaz de
codificar até 20% da proteína funcional. Tal observação é fortalecida pela
análise da expressão da proteína SMN na medula espinhal, na qual o nível da proteína
funcional produzida nos pacientes com AEP tipos II e III é maior que no tipo I.
A
diferença de 1 pb no exon 7 do SMN2 afeta
a eficiência da incorporação do exon 7 no RNAm, roduzindo uma proteína menor e menos
funcional. Assim, estudos recentes têm identificado substâncias capazes de
afetar a incorporação do exon 7 no RNAm do gene, o qual favoreceria a produção
de uma proteína mais funcional. Andreassi et al. (2001) demostraram que a
aclarubicina seria capaz de aumentar a retenção do exon 7 no SMN2 transcripto,
aumentando a expressão da proteína SMN em fibroblastos de crianças com AEP; e
Chang et AL (2001) mostraram que o butirato de sódio facilitaria a incorporação
do exon 7 no SMN2 transcrito, aumentando a expressão da proteína em modelos
animais de AEP.
A cópia
telomérica do gene NAIP pode ser distinguida do seu pseudogene centromérico
pela presença do exon 5 apenas na cópia telomérica.
A
ausência do exon 5 do gene NAIP tem sido observada mais freqüentemente nos pacientes
com AEP tipo I do que nos tipos II e III, sugerindo a presença de uma maior
deleção na AEP tipo I.
Um outro
gene também localizado no cromossômo 5 é responsável pela codificação da
proteína p44, uma
subunidade
do fator de transcrição basal TFIIH.
Deleção deste
gene tem sido observada em aproximadamente 70% dos pacientes com AEP tipo I,
mas a presença da deleção nos parentes e em indivíduos normais sugere que este
gene não teria importância na patogênese da AEP.
DNM de
início na vida adulta e os genes SMN e NAIP Moulard et al (1998) encontraram em
um grupo de
14
pacientes com diagnóstico de AMP dois casos com deleção no gene SMN1 (configurando
o diagnóstico de AEP de início tardio) e 36% com deleção do gene SMN2, uma
porcentagem muito acima daquela observada na população normal (até 5%). Nos
casos de ELA (177 pacientes) e ELP (66 pacientes) os autores encontraram deleção
do gene SMN2 em apenas 6,2% e 1,5% respectivamente; uma percentagem próxima ao esperado,
comparando-se com a população normal. Os casos de ELA e ELP com deleção do gene
SMN2 não apresentaram diferenças estatísticas comparando-se
com os
casos sem deleção considerando a época o início, a sobrevida média, e o sexo.
Em contrapartida, os casos de AMP com deleção do gene SMN2 apresentaram um
início mais precoce da doença e um quadro clínico mais grave com relação aos
casos de AMP sem a deleção, sugerindo que de alguma forma a ausência do gene SMN2
poderia interferir na patogênese da doença, ou mesmo funcionaria como um fator
de predisposição genética.
Deleção
homozigótica do gene NAIP foi encontrada
em apenas um caso de ELA no estudo de Jackson et al (1996) e no estudo de
Moulard et AL (1998); percentagem semelhante aquela encontrada na população
geral.
Conclusão
Enquanto
que mais de 90 % das crianças com doença do neurônio motor possuem defeito
genético já identificado (SMN), menos de 20 % dos pacientes com doença do neurônio
motor de início na vida adulta, possuem defeito genético identificado ou são
familiares, sugerindo neste grupo um efeito acentuado de fatores exógenos.
Muitas
teorias têm sido propostas para explicar a etiopatogênese da ELA. Provavelmente
mais de um fator esteja contribuindo para a morte precoce do motoneurônio. Como
estes mecanismos interagem ainda não está esclarecido.
A
detecção de novos genes envolvidos trará informações sobre outros possíveis
mecanismos
envolvidos, e assim ampliar o conhecimento dos
eventos responsáveis pela morte neuronal. O uso de drogas capazes de interferir nestes
mecanismos poderão prolongar a sobrevida neuronal, enquanto o desenvolvimento e
a aplicação prática da terapia gênica não esteja efetivada. Uma das propostas
de terapia gênica seria o uso de vetor viral para transportar o gene da EAA2 (transportador
de aminoácidos excitatórios) para a medula espinhal, através de injeção
intraparenquimal, com o objetivo de reduzir os níveis de glutamato. Uma outra abordagem seria a utilização de
células tronco (“stem-cell”), para promover uma redução na velocidade de degeneração
neuronal.
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